I februari 1901 utfärdades ett upprop, där intresserade erbjöds att teckna bidrag till ett reformläroverk för gossar och flickor i Göteborg. På kort tid tecknades ett belopp som skulle täcka verksamheten för de närmaste fem åren. En interimsstyrelse utsågs redan i februari, bestående av handlanden Edvard Berg, professor Gustaf Cederschiöld, ingenjör J. J. Gibson, lektor P. G. Laurin, vice häradshövding Otto Mannheimer, fru Gerda Ekman, född Gödecke, Elisabeth Mellgren, född Winkrans.
1 april bildades AB Göteborgs Högre Samskola med 500 aktier à 100 kronor. Konstituerande bolagsstämma hölls den 24 april 1901, då stämman till medlemmar i styrelsen utsåg samma personer som utgjort interimsstyrelsen. Till skolans rektor utsågs den 9 juni dr Artur Bendixson från Stockholm. Denne tvingades lämna sin tjänst redan i april 1904 på grund av sjukdom. Som efterträdare utsågs docent Sven Lönborg, och till föreståndarinna antogs på vårterminen 1904 Anna Widegren som i mars 1906 ersattes av Clara Cavallin.
Det tidigare barnbördshuset i kvarteret Husaren i Haga övertogs av det då nystartade AB Göteborgs Högre Samskola. Flera om- och tillbyggnader gjordes. Skolan invigdes den 16 september 1901 som en privat samskola, en skola för både pojkar och flickor, med konfessionslös religionsundervisning, vilket då var ovanligt. Det var på initiativ av lektor P. G. Laurin som skolan bildades. Den skulle bli en provskola för nya pedagogiska idéer inom undervisningens olika områden, framför allt religionsundervisningens, men även vid det praktiska arbetet lades stor betoning.
Gymnasiet hade rätt att examinera studenter (dimissionsrätt) och studentexamen avlades på skolan för första gången efter vårterminen 1905. Avgångsbetyg från skolans åttonde klass medförde normalskolekompetens från och med år 1910.
1907 byggdes en samlingssal mellan de två flyglarna mot Sprängkullsgatan och det inreddes ett skolkök i källaren. På sommaren 1911 uppfördes i hörnet av Sprängkullsgatan och Vasagatan en tillbyggnad som inrymde skolkök, matsal, två handarbetssalar och två salar för teckning och modellering (praktiska flygeln) med hjälp av donerade medel.
År 1926 inköptess huset Föreningsgatan 12. Det byggdes om för lekklassen, de tre förberedande klasserna samt för ett skolköket och en lärarinnebostad. På 1930-talet införs montessori-pedagogik på skolan.
Elevantalet under höstterminen 1937 utgjorde 459, varav i småbarnsavdelningen och förberedande avdelningen 100 (52 pojkar och 48 flickor), i mellanskolan 164 (86 pojkar och 78 flickor), i sjätte och åttonde klass 19 flickor och i gymnasiet 176 (108 pojkar och 68 flickor). Lärarpersonalen under samma tid uppgick till 63. Anslag från staden för läsåret uppgick till 7 561 kronor.
Verksamhetsåret 1938-1939 var skolan organiserad enligt följande: en småbarnsavdelning, förberedande avdelning med fyra årsklasser, femklassig mellanskola, sjätte och åttonde klass för flickor, fyraårigt gymnasium med såväl latin- som reallinje.
Under åren 1943-45 fick judiska flyktingbarn från Finland och Danmark gratis undervisning på skolan.
Den 15 september 1951 firade skolan sitt 50-årsjubileum. 1954 drabbades den så kallade praktiska flygeln av brand och skolan fick tillfälligt använda lokaler i dåvarande Stadsbiblioteket på Haga Kyrkoplan.
Lilla skolan på Föreningsgatan fick 1956 en egen styrelse (till 1985) och Fonden för Lilla skolan samt Stödföreningen bildades. Huset Föreningsgatan 11 inköptes för medel donerade till Samskolan av Lily Philipson. Ett år senare donerade Lily Philipson fastigheten Viktoriagatan 11 till fonden för Lilla skolan.
Realexamen gavs mellan 1959 och 1966.
År 1969 flyttades verksamheten i stora skolan till Östra Realläroverkets byggnad vid Stampgatan 13, uppförd 1906. Skolbyggnaderna i kvarteret Husaren övertogs av Handelshögskolan och Medborgarskolan. Husen revs åren 1992-1993 för att lämna plats för en utbyggnad av Handelshögskolan.
Samskolan på Stampen år 2011.
1984 beslutade riksdagen att dra in statsbidragen till Samskolan och Sigrid Rudebecks gymnasium varvid nedläggning av skolan blev aktuellt, men 1988 bildades Stiftelsen Göteborgs Högre Samskola för att ta över skolverksamheten från AB Göteborgs Högre Samskola. Skolan överlevde och 1992 beslutade riksdagen om skolpeng för elever på privatskolor (den så kallade friskolereformen). Skolan drevs fram till dess med en kombination av terminsavgifter och bidrag.
Lilla skolan på Föreningsgatan expanderade därefter genom att inskaffa fastigheten Föreningsgatan 15 och bygga en ny byggnad för skoländamål efter att en tilltänkt flytt till Carnegies porterbruk i Klippan gick i stöpet. Ett år senare togs också fastigheten Föreningsgatan 13 över efter att Lilla samskolan använt Engelbrektsskolans byggnad vid Engelbrektsgatan/Karl Gustavsgatan. Den nya byggnaden på Föreningsgatan 15 stod klar 1995. Samma år övertogs också Föreningsgatan 16 på andra sidan gatan och år 2000 togs de två husen på Föreningsgatan 17 över. År 2012 gick skolan ihop med Montessoriskolan Villa Darjeeling och förvärvade i samband med detta nya lokaler på Viktoriagatan och utökade därmed förskoleverksamheten.
Göteborgs Högre Samskola har alltid varit den göteborgska överklassens skola även om många andra baran också gått på skolan. Idag har skolan omkring 1 600 elever varav 550 går på gymnasiet, 550 på högstadiet och 500 på Lilla samskolan.
Stiftelsen som driver skolan hade en förmögenhet på 85,7 miljoner kronor år 2016 och drivs med följande målsättning:
Stiftelsens ändamål skall vara att utan vinstsyfte för viss enskild person, företag eller organisation bedriva skolverksamhet i Göteborg. Stiftelsen skall övertaga den av AB Göteborgs Högre Samskola bedrivna skolverksamheten.I första hand skall skolverksamheten baseras på det pedagogiska utvecklingsarbete som bedrivs vid Göteborgs Högre Samskola och som grundats på Montessoripedagogiken med undervisning även i praktiska och konstnärliga ämnen.Skolverksamheten skall också ha en inriktning som möjliggör att skolan skall kunna ta emot elever med olika kulturell, religiös och etnisk bakgrund. Skolverksamheten bör ha som målsättning att utgöra ett komplement till den allmänna skolan.